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Paul
El mecanismo BRCA1 puede explicar cómo otros supresores de tumor funcionan.
La proteína codificada por el gen supresor de tumores BRCA1 puede mantener el cáncer de mama y ovario en verificación, impidiendo la transcripción de las secuencias de ADN repetitivos, dice un estudio publicado hoy en Nature. Esta explicación reúne muchas teorías diferentes acerca de cómo el gen funciona y también podría arrojan luz sobre cómo funcionan otros supresores de tumor.
Desde el descubrimiento a mediados de los noventa que defectos en los genes BRCA1 vigorosamente predisponen a las mujeres con cáncer de mama y ovario, algunos investigadores han sugerido varias maneras en que la proteína podría impedir que las células se vuelvan cancerosos. Algunos se han centrado en su capacidad para reparar daños en el ADN, mientras que otros han estudiado cómo regula los puestos de control de ciclo celular, transcripción o proliferación celular. Pero hasta ahora, no ha surgido ninguna teoría unificadora de cómo estas diferentes funciones podrían prevenir el cáncer de mama y ovario.
El estudio publicado hoy " puede proporcionar una indicación de una función biológica que unifica al BRCA1, que podría estar en el corazón de su papel de supresor de tumor ", dice Ashok Venkitaraman, un biólogo de cáncer en el Centro de Investigación de Hutchison-MRC en Cambridge, el Reino Unido, que no estuvo implicado en el estudio.
Encabezada por Quan Zhu y Gerald Pao en el Instituto Salk de estudios biológicos en La Jolla, California, el grupo estudió las células de los ratones que carecen del gen Brca1 . Junto con los habituales problemas atribuidos a defectos de BRCA1 (en áreas tales como la regulación del ciclo celular y reparación del ADN), los investigadores también encontraron en estas células una sorprendente escasez de "centros de heterocromáticos", los paquetes densos de secuencias normalmente intranscritas, repetidoras de ADN cerca de un cromosoma de centromere. Por el contrario, estas regiones de ADN fueron muy activas, agitando a grandes números de transcripciones de RNA llamados satellite repeats.
En las células normales, la proteína BRCA1 mantiene que estas regiones en silencio por las histonas de etiquetado, envasado o proteínas de ADN, con una molécula llamada ubiquitina. Cuando los investigadores añadierón complejos de ubiquitin–histone artificial a las células mutantes, las células se recuperarón, sugiriendo que este hecho fue la función de núcleo del gen Brca1. Por el contrario, las inundaciones de las células normales con repeticiones por satélite llevó en señas la identidad de inestabilidad genómica, como rupturas cromosómicas y acumulando mutaciones - todas probablemente características de la pérdida de BRCA1 en las células.
""La gente ha encontrado BRCA1 en muchos lugares, haciendo muchas cosas", dice Pao. "Todos estos procesos implican la heterocromatina, así que tal vez tenemos un mecanismo que permite la explicación de un gran número de observaciones que se han hecho sobre el BRCA1."
Aún no está claro cómo este mecanismo podría explicar la especificidad del supresor de tumores de mama y el tejido ovárico. Venkitaraman dice que es posible que estos tejidos son, por alguna razón, especialmente sensibles a la pérdida de la función de BRCA1.
El estudio también puede tener un significado mucho más amplio, dice Roger Greenberg, un biólogo del cáncer de la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia, que no participó en la investigación. En enero, Daniel Haber y su grupo en la Harvard Medical School en Boston, halló repite satélite producido en muchos tipos de tejido diferentes de tumor, incluidos los que carecen de mutaciones BRCA1, lo que sugiere que múltiples vías han fracasado en el cáncer y ponen en peligro el mantenimiento de la heterocromatina.
Sin embargo, algunas preguntas siguen siendo desconcertantes sobre cómo el satellite repeats podría tener tales efectos de amplio alcance en los procesos celulares. "Eso no está del todo claro", dice Venkitaraman. "Por lo tanto estos resultados orientarán la labor de futuro".
También, señala, pacientes con defectos BRCA1 inicialmente tienen una copia mutante del gen y una copia normal, después pierden inicialmente la copia cuando se desarrolla el tumor.Pero debido a que los investigadores estudiaron las células que carecen por completo BRCA1, los hallazgos no explican por qué los pacientes son inicialmente predispuestos a los tumores, sino por qué los tumores se desarrollan después de la copia funcional del gen BRCA1 se apaga. "Necesitamos entender cómo una defectuosa Brca1 copia puede predisponer a personas a los tumores", dice Venkitaraman.
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